Certaines épilepsies génétiques résistent à tout traitement et ravagent le cerveau dès les premières semaines de vie. Une thérapie génique cérébrale vient de restaurer, chez un nourrisson, le gène défaillant à l’origine de ces crises.
Les maladies génétiques du cerveau ont longtemps résisté aux traitements, faute de pouvoir atteindre les neurones défaillants. Un virus rendu inoffensif, transformé en simple transporteur, change la donne en livrant un gène sain au cœur même de l’organe. Administrée à un nourrisson frappé d’une épilepsie héréditaire foudroyante, une thérapie génique cérébrale a rétabli le gène manquant et stoppé des crises que plus aucun médicament ne parvenait à contenir.
Un gène défaillant qui noie le cerveau sous les crises
À la naissance, rien ne laissait deviner la maladie. Les premières convulsions sont apparues vers six semaines, violentes et rebelles à tous les médicaments. Un test génétique a fini par identifier la cause, un défaut héréditaire du gène WWOX, qui commande des fonctions essentielles du système nerveux.
Ce défaut provoque le syndrome WOREE, une encéphalopathie épileptique rare qui conjugue crises précoces incontrôlables, retard profond du développement et risque élevé de décès prématuré. Jusqu’ici, aucun médicament ne s’attaquait à la cause, seulement aux symptômes. La mutation en jeu touche surtout les familles juives d’origine yéménite, mais d’autres versions abîmées du même gène ont été repérées partout dans le monde et entraînent des troubles neurologiques tout aussi graves chez l’enfant.
Dix ans de laboratoire avant le passage à l’enfant
Le gène WWOX avait d’abord été étudié pour son rôle dans le cancer. Les travaux de Rami Aqeilan, à l’université hébraïque de Jérusalem, ont montré qu’il commande aussi la formation et le bon fonctionnement du cerveau. Chez des souris privées de ce gène, son équipe a observé épilepsie, retard de croissance, mauvaise isolation des fibres nerveuses et mort précoce, un tableau calqué sur celui des enfants atteints. Faute de cette protéine, les neurones s’isolent mal et les signaux électriques se propagent de travers.
Pour combler ce manque, les chercheurs ont inséré une copie saine du gène dans un virus adéno-associé de type 9 (AAV9), rendu inoffensif et capable de gagner les neurones. Une seule injection a suffi, chez l’animal, à rétablir la production de la protéine et à améliorer les crises, la croissance et la survie, selon des travaux précliniques parus dans EMBO Molecular Medicine. Ce socle expérimental a justifié le franchissement, prudent, vers un premier patient humain.
Une thérapie génique cérébrale administrée en dernier recours
La société Mahzi Therapeutics a d’abord récupéré la technologie afin de produire une version du vecteur de qualité clinique, adaptée à un usage chez l’humain. Forte de ces résultats, l’équipe médicale a ensuite obtenu le feu vert pour un usage compassionnel, destiné aux situations sans alternative. À huit mois, le bébé a reçu le traitement directement dans le cerveau, au centre médical pour enfants Schneider, en Israël. Naama Orenstein et ses collègues ont supervisé l’intervention, après des mois de préparation et d’autorisations réglementaires.
Un mois plus tard, l’enfant restait stable et a regagné son domicile, sans réapparition des crises qui menaçaient sa survie. Les médecins préviennent qu’un suivi de plusieurs années resterait nécessaire pour juger de la sécurité et de l’efficacité réelles du traitement. La même stratégie pourrait ensuite viser les nombreuses autres mutations de WWOX recensées chez des enfants à travers le monde.